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解讀:胃蛋白酶原的研究現狀及應用?。?!

解讀:胃蛋白酶原的研究現狀及應用?。?!

2018-10-27 08:14:10

解讀:胃蛋白酶原的研究現狀及應用?。?!

胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)是胃分泌的一種消化酶前體,是診斷胃癌的理想的腫瘤標志物,其敏感性和特異性均很高?利用血清PG檢測進行早期胃癌普查,尤其是萎縮性胃炎、胃癌前期病變及潰瘍,評價不一?

1. PG的研究現狀

PG是胃液中胃蛋白酶的無活性前體,為一由375個氨基酸組成的蛋白多肽鏈,平均相對分子質量為42 000人胃黏膜中有7組胃蛋白酶同工酶原?PG在核糖體上合成,由高爾基體分泌出細胞,被鹽酸激活后變成胃蛋白酶?根據生化性質、免疫原性、細胞來源及組織內分布可分成PGⅠ、PGⅡ兩個亞群,1~ 5組分免疫原性近似,稱為PGⅠ ( PGA ),主要由胃腺的主細胞的黏液頸細胞分泌;組分6~ 7被稱為PGⅡ ( PGC),除由胃體和胃底黏膜的泌酸腺的主細胞分泌外,泌酸腺的黏液頸細胞、賁門腺和胃竇的幽門腺的黏液細胞以及十二指腸上段的Brunner腺也能產生PGⅡ,胃黏膜合成的PGⅡ約為總量的25%?

胃幾乎是PG的惟一來源,并且在分泌階段的分泌量會發生變化,血清PGⅠ和PGⅡ反映了胃黏膜不同部位的分泌功能?合成后的PG大部分進入胃腔,在酸性胃液作用下活化成胃蛋白酶,只有少量PG(約1%)透過胃黏膜毛?故血清PG濃度可以反映其分泌水平?

當胃黏膜發生病理變化時,血清PG含量也隨之發生改變?胃液和血液PG水平與活組織病理變化結果常一致,血清PG濃度反映其分泌水平?胃蛋白酶相對分子質量為3. 5×10^4,水解蛋白質和多肽,前身為PG,主要由胃底主細胞所分泌?

亦有研究認為 PG可由胃黏膜頸部黏液細胞或幽門腺黏液細胞所分泌?被HC l激活后變成小分子的胃蛋白酶?胃蛋白酶只在酸性環境中發揮作用,pH > 6 即失去活性;在pH = 2時優先作用于天然蛋白質;pH = 4時能消化某些特異性的肽?

在體外,胃蛋白酶的持續作用可使蛋白分子的肽鍵約有30%分裂,形成脙、胨和一些氨基酸?胃蛋白酶不作用于角蛋白和黏蛋白,亦不作用于低相對分子質量的蛋白衍生物?在復合維生素與蛋白質結合和釋放上,胃蛋白酶亦起主要作用?近年來,PG作為腫瘤標志物的研究與應用在腫瘤學中已成為一個引人注目的新領域?選擇一些特異性較高的腫瘤標志物聯合測定某一腫瘤優于單一指標,有利于提高檢出的陽性率?而且,合理選用腫瘤標志物,??稍諏俅倉⒆闖魷種笆錄鴣齦捶⒑妥?因此多種腫瘤標志物的聯合檢測是研究的一個發展方向?

2. PG的臨床應用

2. 1  PG與胃癌

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之*,其病死率居各種惡性腫瘤之首,其早期診斷、早期治療成為提高患者生存質量、降低病死率的惟一途徑?目前診斷胃癌的主要方法是纖維胃鏡和上消化道造影檢查,其中胃鏡被稱為是確診胃癌的“金標準”?

這兩種途徑檢查方法必須要求具備先進的儀器設備和專門的操作人員,技術要求高,費用較貴,而且胃鏡又令患者很痛苦,因此,不能作為普查手段?早期胃癌缺乏一定的特異性癥狀與體征,一般的消化道癥狀經對癥治療后能暫時好轉, 當出現明顯的臨床癥狀而來就診時,往往病情已屬中、晚期,使胃癌難以早期發現,失去*佳的治療時機,影響預后?

胃癌的發生是一個多步驟、多因素進行性發展的過程?人的PGⅠ由胃黏膜的胃主細胞及頸黏液細胞合成,PGⅡ不僅由胃主細胞及頸黏液細胞合成,而且可由胃竇黏液細胞及近端十二指腸的Brun-ner腺等合成,前列腺和胰腺也產生少量PGⅡ?在臨床上,測定血清PGⅠ和PGⅡ的水平及其比值有助于胃潰瘍及胃癌的鑒別診斷?過低的PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ應警惕早期胃癌?

由于血清PG的含量直接反映胃黏膜的功能,胃癌患者血清PGⅠ水平明顯下降,表明胃癌患者胃黏膜分泌能力下降?80% 以上的胃癌伴有萎縮性胃炎,而萎縮性胃炎可導致胃黏膜主細胞丟失,從而影響其分泌功能;胃癌患者血清PGⅠ水平明顯下降與胃癌患者胃黏膜萎縮、腸化從而分泌降低有關;還有報道認為,致癌因子使胚細胞中PG基因受損突變,從而失去了分泌PGⅠ的能力;基因突變胚細胞又更新黏膜細胞,使PGⅠ、PGⅡ分泌持續降低?胃癌患者血清PGⅡ含量變化無統計學意義,這可能與分泌PGⅡ細胞分布較廣有關?血清PGⅠ及PGⅠ/PGⅡ明顯下降對監測早期胃癌具有重要的臨床意義?

2. 2  PG與幽門螺桿菌

幽門螺桿菌感染與多種胃良惡性疾病的發生發展密切相關,國際癌癥研究中心已將其列為Ⅰ類致癌因子 ?根除幽門螺桿菌治療能改善急性和慢性胃炎,降低消化性潰瘍的復發,使低度惡性得到治愈,并有可能終止胃癌的發生?

幽門螺桿菌感染后可刺激主細胞,通過增加主細胞內鈣離子流、cAMP和磷酸肌醇濃度而刺激PG的合成分泌,主要分泌PGⅡ,成功根除幽門螺桿菌后可以改善炎細胞浸潤,恢復胃分泌功能?通過除菌治療后的PG變化能夠判定治療效果?

應用PGⅠ/PGⅡ比值意義更大,比值升高說明療效顯著?幽門螺桿菌感染→萎縮性胃炎→胃癌的發展過程中,均伴隨著PG的變化?慢性萎縮性胃炎患者PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ的變化可能與胃黏膜組織形態的改變有關,但在兒童中很少研究?在幽門螺桿菌陽性的受試者中PGⅠ和PGⅡ水平明顯升高?

在幽門螺桿菌陰性受試者中胃泌素水平明顯升高,PGⅠ和PGⅡ與高胃竇炎癥評分顯著相關;在控制炎癥和活性后,僅PGⅠ與年齡相關?由于有毒力菌株數量少,不能對毒力因子的作用進行評價?多因素分析發現胃竇炎癥評分和PGⅠ水平獨立相關?ROC分析顯示PGⅠ和PGⅡ對預測胃竇炎癥鑒別能力較低?提示PG水平主要反映胃竇炎癥,但其并不能作為判斷消化不良患兒幽門螺桿菌陽性或陰性胃炎的有效篩查試驗?

2. 3  血清PG濃度可作為胃酸分泌的檢測指標

一項幽門螺桿菌陰性或陽性日本受試者的研究顯示,盡管以往研究表明,血清PGⅠ的水平和PGⅠ/PGⅡ的比值均與*大胃排出量呈正相關,但這一關系可能在幽門螺桿菌陰性或陽性受試者之間存在差異?

在幽門螺桿菌陽性受試者中,PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值與胃酸分泌量顯著相關,其中后者與胃酸分泌量的相關性更強?在幽門螺桿菌陰性受試者中,PGⅠ的水平與胃酸分泌量顯著相關,但PGⅠ/PGⅡ比值與胃酸分泌量無相關性?

表明,根據是否感染幽門螺桿菌,血清PG水平和胃酸分泌量的關系會有所不同?因此,當把血清PG水平作為檢測胃酸分泌的一個簡單的指標時,需要考慮到患者是否感染幽門螺桿菌?因為胃酸分泌量對于幽門螺桿菌陰性或陽性受試者均有一定的臨床意義,通過血清PG濃度估計胃酸分泌量可能具有臨床實用價值?

2. 4  PG與良?惡性胃潰瘍的鑒別

良、惡性胃潰瘍的鑒別是臨床上重要的問題?聯合測定血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值是判定正常胃底黏膜或慢性萎縮性胃炎和腸化乃*胃癌的合適?可靠的無創性試驗,有胃底腺黏膜“血清學活檢” 的作用?血清PGⅠ水平與萎縮性胃炎?PGⅠ/PGⅡ水平與胃癌和胃癌前期病變呈負相關, 血清PGⅠ水平與消化性潰瘍呈正相關,提示PGⅠ升高者有潰瘍可能,且具有一定的臨床診斷價值,血清PGⅠ水平升高者,應注意其是否存在潰瘍的可能性,對于臨床上無癥狀潰瘍的鑒別具有意義?

血清PGⅠ與胃泌酸腺細胞功能相關,PGⅡ與胃底黏膜病變的相關性較大,血清PG反映胃總體分泌PG水平?消化性潰瘍的發生與胃泌酸過多有著密切關系,血清PGⅠ與潰瘍的相關性也反映了這一點?萎縮性胃炎?胃癌前期病變或胃癌發生時,尤其是幽門螺桿菌感染等因素所干擾,胃酸分泌過多的淺表性胃炎和幽門螺桿菌感染的胃炎,PGⅠ和PGⅡ的分泌會增加;而在慢性嚴重萎縮性胃炎當主細胞減少時PGⅠ含量下降;當萎縮性胃炎伴有腸化、胃竇腺假幽門腺化生,PGⅡ含量會隨之增高 , 當腸上皮化生?不典型增生和胃癌時,PGⅠ分泌會減少,PGⅠ/PGⅡ也會發生變化,血清PG可作為監測胃癌的一個可靠的標志物?

血清PG與萎縮性胃炎、胃癌前期病變、胃癌的相關性好,但敏感度低,可能與此有關?此外,血清PG與不同的胃癌前期病變類型、級別的關系,與胃癌的組織病理類型關系,既往研究有著不同的意見需要我們進一步探討?

3.  小 結

PG作為一種新的腫瘤標志物,對于胃癌的早期診斷和篩選,以及胃癌術后復發與轉移的檢測、良惡性潰瘍的鑒別、胃酸分泌的評判都有重要的意義,以PG作為腫瘤標志物的方法目前在我國還未普及?其測定常用放免法與酶學法,由于測定方法不斷完善,相信不久將來在臨床中的應用會有更大的研究突破?


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