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Lp-PLA2 水平與冠心病和其他冠脈疾病顯著相關

Lp-PLA2 水平與冠心病和其他冠脈疾病顯著相關

2018-08-07 10:24:47

Lp-PLA2 水平與冠心病和其他冠脈疾病顯著相關
動脈粥樣硬化斑塊分泌的脂蛋白相關磷脂酶 A2(Lp-PLA2)是一種炎癥標志物。血漿 Lp-PLA2水平可預測缺血性疾病和心力衰竭患者的未來心血管事件,且獨立于傳統心血管風險因子。但 Lp-PLA2水平與心臟疾病和治療之間的關系,以及它與冠狀動脈疾?。–AD)和外周動脈粥樣硬化的血管造影嚴重程度的關系尚未明晰,對此,巴黎第十三大學心臟學系的Charniot 及其同事進行了研究,發現 Lp-PLA2 水平與冠心病和其他冠脈疾病顯著相關,研究結果發表于《國際心臟病學雜志》。 
研究人員在2009 年 11 月* 2010 年 6 月間,從計劃進行診斷性冠脈造影的人群中招募了 494名受試者,登記了所有受試者的常規臨床數據(年齡、性別、BMI 和治療)、心臟參數(超聲心動圖、冠脈造影和頸動脈超聲檢查)和生化參數。研究利用Plac®-test 透射免疫比濁法檢測血清中 Lp-PLA2 質量濃度。對照組 Lp-PLA2 質量濃度值來自 61 名平均年齡44.5±17.6 周歲(25-59 周歲)、無已知心血管風險因子(糖尿病、吸煙、高血壓和血脂異常)和心臟治療的健康受試者。
 結果顯示,健康對照的Lp-PLA2 平均水平為 163±43μg/L(男性 166±45μg/L,女性 159±39μg/L,無顯著差異)。494 名平均年齡64.2±16.7 周歲的患者隊列(69.8%男性)中,心肌病的主要病因是缺血(40%)、瓣膜(22%)、伴隨左心室(LV)功能障礙的心力衰竭(14%)、感染(5%)和主動脈瘤(7%)?;頰咂驕鵏p-PLA2 水平為 216±17μg/L,與年齡、BMI、當前吸煙情況及高血壓史相關,但與糖尿病和性別無關。雙變量分析顯示,Lp-PLA2與 BMI 之間存在顯著相關性(P=0.001),與血清肌酸酐或 NYHA 分級無關。多元相關分析顯示,Lp-PLA2 與總膽固醇、LDL-膽固醇和 apoB 顯著相關(r=0.95, p<0.0001),與 Lp(a) 無關。研究人員還觀察到,Lp-PLA2 與他汀和ACEi/ARa2 治療顯著相關,與β阻滯劑、抗聚集藥或利尿藥治療無關。

此外,CAD患者的 Lp-PLA2 水平顯著高于非 CAD 患者(分別為 223±54 vs.208±52μg/L;p<0.007)。并且,血管造影中 CAD 病灶*廣泛的患者 Lp-PLA2水平更高,單根血管病變的患者(n=24)平均 Lp-PLA2 水平為 215.2±52μg/L,兩根血管病變的患者(n=55)中為222±53μg/L,而三根血管病變的患者(n=140)中為251.9±53.7μg/L,p<0.0001。心力衰竭、敗血癥或主動脈瘤患者血清 Lp-PLA2 水平也顯著高于對照組,分別為256.2±46.8、226.7±47.3 和 218.1±38.9μg/L(p<0.0001)。
研究還顯示,頸動脈疾病患者的Lp-PLA2水平會隨動脈粥樣硬化嚴重程度增加而顯著升高。無頸動脈狹窄(n=108)、輕度頸動脈狹窄(n=101)和嚴重頸動脈狹窄(n=22)的患者平均Lp-PLA2 水平分別為 218.8±51、224±51 和 231±46μg/L,p=0.004。
這項研究清晰地表明,解讀 Lp-PLA2 水平需要對心臟參數對心臟參數和治療手段(特別是他汀和 ACEi/ARA2)進行準確地評估。調整年齡和性別后,Lp-PLA2 水平與冠心病和其他冠脈疾病存在顯著相關性。
研究評述:
動脈粥樣硬化新標志物——Lp-PLA2
1. 簡介
炎癥過程對動脈粥樣硬化斑塊的形成、發展和破裂均有顯著影響。過去幾年中,人們已提出了一系列經典或新型仍在研究中的炎癥標志物,以評價炎癥對動脈粥樣硬化形成的作用。也有數據表明,炎癥標志物也可以預測心血管疾?。–VD)事件。因此,除了研究廣泛的C- 反應蛋白以外,其他幾種在研的新生物標志物中,脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)作為一種新興的炎癥標志物在血管炎癥中起關鍵作用,并對動脈粥樣硬化發展有重要影響(圖 1)。具體而言,Lp-PLA2是一種水解磷脂的酶,產生溶血磷脂和氧化游離脂肪酸,并可預測未來 CVD 事件風險。目前,盡管 Lp-PLA2相關研究數據的數量令人鼓舞,但人們對 Lp-PLA2 在動脈粥樣硬化病理學和 CVD風險預測中的作用、它與心血管指標的關系以及它作為未來治療靶點的潛力仍知之甚少。
Charniot及其同事在本刊發表了一項研究,旨在分析 Lp-PLA2 水平與心臟疾病和治療的關系,并評價 Lp-PLA2水平與冠狀動脈疾?。–AD)和外周動脈粥樣硬化血管造影嚴重程度的聯系。他們在文章中表示,解讀 Lp-PLA2水平需要研究人員對心臟參數和治療手段(特別是他汀和 ACEi/ARA2)進行準確地評估。研究還發現 Lp-PLA2水平與冠心病顯著相關,對年齡和性別進行調整后,與其他冠狀動脈疾病也存在顯著相關性。不過文章沒有闡明 Lp-PLA2作為預后生物標志物和靶向標志物的具體機制。

2. 新標志物——Lp-PLA2
脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是鈣相關的磷脂酶 A2 家族成員,分子量 45.4-kDa,主要由巨噬細胞、T淋巴細胞、單核細胞和肥大細胞分泌產生。研究已顯示,動脈粥樣硬化斑塊中 Lp-PLA2分泌增加,尤其是復雜的易損斑塊和容易破裂的薄帽冠狀動脈斑塊。
血漿 Lp-PLA2中三分之二主要與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)結合,其余三分之*分布于高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)和極低密度脂蛋白(VLDL)上。LDL-c似乎是一個循環庫,在發生 LDL 氧化修飾之前 Lp-PLA2 一直處于失活狀態。LDL 氧化修飾后,Lp-PLA2特異性剪切脂蛋白顆粒上的氧化卵磷脂,生成促動脈粥樣硬化發生的炎性介質——溶血卵磷脂和氧化脂肪酸。
3. 大型研究證據
好幾項研究已經評價了Lp-PLA2 預測冠狀動脈事件的能力(表 1)。ARIC 試驗中,正如研究人員所料,CAD 患者 Lp-PLA2 水平升高。此外,發生CVD 事件的受試者中,除經典的風險因子外,受試者 Lp-PLA2 水平和高敏感度 CRP 水平均比未經歷 CVD 的受試者高,Lp-PLA2獨立于 CRP 和身體質量指數(BMI)。不過,CRP 和促炎細胞因子在腹部肥胖的受試者中表達也會有所增強,因此,Lp-PLA2 的特異性要優于CRP。有意思的是,Lp-PLA2 水平升高與 CVD 事件風險加倍顯著相關,這點提示 Lp-PLA2也許可以用于區分中等風險的個體究竟處于高風險狀態還是低風險狀態。此外,根據 MONICA 研究的數據,Lp-PLA2 和 CRP 濃度的增加是CAD 事件的額外危險因素。

更有意義的數據來自于WOSCOPS 研究,它在前文提到的研究之前就報道 Lp-PLA2 是一個評價 CVD 風險的潛在生物標志物。此外,Lp-PLA2水平升高可獨立于其他炎癥標志物,預測風險較高的男性高血脂癥患者的心血管事件。Lp-PLA2 水平*高五分之*人群比*低的五分之*人群高出 60%的風險,差異具有統計學顯著性。Lp-PLA2 與總膽固醇和 LDL 水平存在顯著相關性,但獨立于年齡、身體質量指數、血壓或吸煙。
還有幾項研究報道稱,Lp-PLA2對高風險人群具有殘余風險預測價值。不過,急性冠脈綜合征早期的 Lp-PLA2水平與復發事件的風險無關。薈萃分析還嘗試了闡明這種炎癥分子的作用。來自大型流行病學研究的 2000 多人的隊列中,Lp-PLA2 水平升高與CVD 事件獨立顯著相關。而早期研究還顯示 Lp-PLA2 可能是一個很有吸引力的新型治療靶點。
4. 新研究數據突顯 Lp-PLA2 在動脈粥樣硬化中的作用
除了大型流行病學研究的喜人結果外,*新的研究致力于探索Lp-PLA2 在 CVD 中潛在的病理生理學作用,并尋找潛在的靶向藥物。Kleber 及其同事的研究在驗證前期大型研究結果以外,還闡明Lp-PLA2 水平可獨立于已知風險因子來預測總死亡率和 CVD 死亡率,并且甚*可以提示高 CRP 水平患者的 CVD死亡風險。*近一些研究人員還研究了 Lp-PLA2 在短暫性腦缺血發作(TIA)中的作用,以及 Lp-PLA2與復發性腦卒中的聯系。作者發現,與對照組相比,TIA 患者的 Lp-PLA2 質量和活性較高。隨訪中,Lp-PLA2 活性 > 207nmol/ml/min 是復發性腦卒中的一個顯著預測指標,提示 Lp-PLA2 對 TIA 患者的早期評估可能有重要作用。進一步研究發現,1型糖尿病患者與非糖尿病患者相比,Lp-PLA2 質量略高,但活性顯著降低,且發生冠狀動脈鈣化的患者比例更高。多變量分析表明,Lp-PLA2活性與冠狀動脈鈣化發生獨立相關,但 Lp-PLA2質量在該隊列中與冠狀動脈鈣化沒有顯著相關性。同時其他研究顯示,人單核細胞分化為巨噬細胞,并進一步分化為炎性巨噬細胞和泡沫樣細胞的過程中,Lp-PLA2表達水平顯著上調。盡管 PLA2G7 單核苷酸多態性(SNP)與 Lp-PLA2 活性或質量之間只有微弱的相關性,但有多個 PLA2G7 的SNPs 和冠狀動脈鈣化顯著相關。Charniot 等人的研究表明,平均 Lp-PLA2水平與年齡、BMI、吸煙、高血壓史有關,但與糖尿病、性別、肌酸酐或 NYHA 分級無關。多變量分析還發現,Lp-PLA2 與總膽固醇、LDL-c和 apoB 水平相關,與 Lp(a) 水平無關。
隨著越來越多的研究對 Lp-PLA2在動脈粥樣硬化中作用進一步的闡釋,目前以及將來的研究方向將轉向評價炎癥標志物在降血脂治療中的作用。目前靶向 Lp-PLA2 *有效的藥物是他汀和darapladib。高劑量阿托伐他汀可顯著降低急性冠脈綜合征患者發作后的 sPLA2 和 Lp-PLA2 的質量和活性,并減少 sPLA2質量相關的死亡風險。這點提示,阿托伐他汀可能對磷脂酶產生了抗炎癥作用,從而改善急性冠脈綜合征后患者的臨床受益。不過很重要的一點是,研究沒有闡明急性冠脈綜合征患者體內循環Lp-PLA2 水平和冠脈斑塊體積的關系。對此,Dohi 等人進行了研究發現,相比于基線水平,隨訪六個月后的 Lp-PLA2水平顯著降低,并且斑塊體積的絕*值改變與 Lp-PLA2 水平變化顯著相關。Charniot 及其同事的研究發現,CAD 患者的 Lp-PLA2水平顯著高于非 CAD 患者,且血管造影中 CAD 病灶*廣泛的患者 Lp-PLA2 水平更高。心力衰竭、敗血癥或主動脈瘤患者 Lp-PLA2水平高于對照人群,更有趣的是,頸動脈疾病患者的 Lp-PLA2 水平會隨動脈粥樣硬化嚴重程度增加而顯著升高。
此外還有試驗數據顯示,每日給與患者darapladib 治療,6 周后盡管體重和血清脂質水平未受影響,但血清 Lp-PLA2 活性、CRP 和白細胞介素 -6均顯著上升。值得關注的是,darapladib治療組與溶媒對照組相比,患者主動脈弓到腹主動脈段的斑塊面積顯著縮小,主動脈竇的動脈粥樣硬化病變處巨噬細胞減少,膠原含量增加。另值得一提的結果是,該研究還發現,darapladib治療后,單核細胞趨化蛋白 -1、血管細胞黏附分子 1 和腫瘤壞死因子α表達均有所降低。Charniot及其同事的研究數據為現有研究做了一些補充,他們發現 Lp-PLA2 水平與他汀和 ACEi/ARA2治療顯著相關,但與β阻滯劑、抗聚集藥或利尿劑治療無關。
5. 新生物標志物角色的挑戰:Lp-PLA2 時代到來了?
 
人們還在堅持不懈尋求新的風險因子,以預測CVD并整合入風險評估方法中。現有的一些分子盡管是動脈粥樣硬化發生的關鍵病理因素,但它們并不一定是風險預測的合適參數。此外,新提出的生物標志物除了要能夠獨立預測CVD 風險外,還應該能夠用物美價廉的商品化標準試劑盒輕松檢測,并保證檢測結果可變性較小、相對穩定且晝夜變異*小。目前研究尚未證實Lp-PLA2 可用于日常臨床實踐,今后的研究需要對其作為預測生物標志物的臨床價值進行評估。
6. 小結
近期研究證據顯示,Lp-PLA2在動脈粥樣硬化病理生理學中起重要作用,并可能對未來心血管事件有預測價值。現有數據顯示,與 C- 反應蛋白相比,Lp-PLA2可能是更加具有血管特異性的標志物,但目前還沒有合適該蛋白的可用檢測方法,尤其是在血漿濃度較低時的檢測。已有研究表明 Lp-PLA2可能是降脂藥他汀和靶向斑塊形成的新藥 darapladib 的靶點。不過,盡管大部分研究數據支持 Lp-PLA2在心血管疾病中起重要作用,但數據量仍很有限。因此,我們需要設計更加精密的大型隨機化臨床試驗,以進一步探索和評價 Lp-PLA2相關的動脈粥樣硬化機制,并研究 Lp-PLA2 作為心血管藥物治療靶點的潛力。
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